Succesvol onderzoek naar rol infectie bij kans op trombose

De juiste werking van bepaalde eiwitten is belangrijk in het proces van bloedstolling. Maar wat als de werking van die eiwitten anders wordt door bijvoorbeeld een infectie? Promovendus Tom Arfman deed onderzoek naar hoe dit werkt, onder begeleiding van onderzoeksleiders prof. dr. Jan Voorberg (Sanquin) en dr. Gerry Nicolaes (CARIM-UM) en met steun van de Trombosestichting.

Wat hebben jullie precies onderzocht?
Voorberg: ‘Het proces van bloedstolling is zeer complex. Er werken daarin meerdere componenten samen. De laatste jaren is uit onderzoek gebleken dat door bijvoorbeeld een infectie dat proces vertraagd of juist versneld kan worden. Bij vertraging heb je kans op bloedingen, bij versnelling juist kans op trombose.’

Arfman: ‘Ik heb dankzij de steun van de Trombosestichting onderzoek kunnen doen naar die verandering van bepaalde eiwitten die belangrijk zijn in het bloedstollingsproces. In die eiwitten zit het aminozuur arginine. Door een infectie of ontsteking kan arginine omgezet worden in citrulline. Dat proces noemen we citrullinering. In samenwerking met de Universiteit Utrecht hebben we een scheikundig stofje ontwikkeld, dat het mogelijk maakt om die aangepaste eiwitten uit bloedplasma te hengelen, zodat we kunnen kijken welke invloed zij op het stollingsproces hebben. Leuk om te vermelden is dat citrulline is vernoemd naar de watermeloen, die van nature grote hoeveelheden van het aminozuur citrulline bevat. Het Latijnse woord voor watermeloen is namelijk citrullus.’

Nu zijn mensen natuurlijk geen watermeloenen, dus wat gebeurt er in ons lichaam als arginine wordt omgezet in citrulline?
Arfman: ‘Een eiwit kan zich daardoor anders gaan gedragen. Ik heb bijvoorbeeld gekeken naar het eiwit fibrinogeen, dat tijdens het stollingsproces wordt omgezet in fibrine, een soort netje waaraan de rode bloedcellen blijven plakken. Door citrullinering gaat het eiwit zich anders gedragen, waardoor het stollingsproces anders verloopt. Dat dit met fibrinogeen gebeurt, hebben we nu heel precies in kaart kunnen brengen. Maar wat er verder in het proces gebeurt, moet nog onderzocht worden.’

Voorberg: ‘Een ander voorbeeld zijn stollingsremmers in het bloed. Dat zijn eiwitten die juist zorgen dat het bloed niet te veel stolt. In die remmers zit vaak ook arginine. Als dat wordt omgezet in citrulline neemt de functie van die stollingsremmers af. Ze kunnen hun werk dus minder goed doen. Daardoor gaat de stolling sneller, en dat kan trombose veroorzaken.’

Hebben jullie gekeken naar specifieke infecties?
Arfman: ‘We verwachten dat citrullinering bij veel verschillende infecties een rol kan spelen. We hebben ons in dit onderzoek vooral gericht op bloedmonsters van mensen met kanker en COVID-19.’

Wat hebben trombosepatiënten aan jullie bevindingen?
Arfman: ‘Om uiteindelijk trombose zo effectief mogelijk te kunnen behandelen of het zelfs te kunnen voorkomen, moeten we precies weten hoe het stollingsproces werkt en wat ervoor zorgt dat trombose ontstaat. Dit onderzoek maakt ons weer wat wijzer.’

Voorberg: ‘Er wordt al heel lang onderzoek gedaan naar het hogere risico dat mensen met kanker hebben op trombose, maar er komen vooralsnog geen duidelijke antwoorden uit. Het onderzoek van Tom zou een puzzelstukje kunnen zijn dat nodig is om die antwoorden wel te krijgen. En daar kunnen dan weer nieuwe behandelingen uit voortkomen.’

Kan er nog niets aan citrullinatie gedaan worden?
Voorberg: ‘In theorie kunnen we het enzym dat zorgt voor citrullinatie remmen, waarmee we dat proces dus eigenlijk stoppen of vertragen. Dan zou je uiteindelijk kunnen zeggen: patiënten met kanker geven we een extra behandeling om juist dat enzym te stoppen, zodat we de kans op trombose verkleinen.’

Arfman: ‘Er zijn al mengsels van verschillende stoffen – we noemen dat compounds – die zo’n remming mogelijk maken.’

Voorberg: ‘Er wordt op dat vlak nog heel veel onderzoek gedaan, ook door het onderzoeksteam van dr. Gerry Nicolaes. Er zijn op dit moment heel veel onderzoekers die werken aan specifieke remmers van citrullinering. Om deze verder te kunnen ontwikkelen is meer tijd nodig. Het is een uitdaging waar heel hard aan wordt gewerkt.’

Hoe belangrijk was de steun van de Trombosestichting voor het onderzoek?
Voorberg: ‘Heel belangrijk. Zonder de Trombosestichting hadden we dit onderzoek niet kunnen doen. Door de subsidie hebben we alle kosten van het onderzoek kunnen betalen. En Tom heeft heel goed werk geleverd. Hij heeft voor zijn presentaties van zijn onderzoek verschillende prijzen gekregen. Hierdoor kunnen we nu ook vervolgonderzoek doen, bijvoorbeeld om echt vast te stellen wat het belang van het proces van citrullinatie is voor verschillende ziektebeelden. Waaronder veneuze trombose, maar bijvoorbeeld ook sepsis, wat een belangrijke doodsoorzaak bij ouderen is.’

Arfman: ‘Het leuke, en ook mooie, is dat er internationaal veel aandacht voor het onderzoek is. Ik ben naar internationale conferenties geweest om mijn resultaten te presenteren en er zijn internationale samenwerkingen gestart die het mogelijk maken om de effecten van citrullinering op de bloedstolling nog beter in kaart te brengen.’