Prof. dr. Rory Koenen onderzoekt het verband tussen ontstekingen in het lichaam en trombose
‘Hoe de veelkoppige ‘stollingsrem’ TFPI zelf geremd kan worden.’
Biochemicus prof. dr. Rory Koenen (Universiteit Maastricht) onderzoekt het verband tussen ontstekingen in het lichaam en trombose. Zijn aandacht gaat in het bijzonder uit naar het antistollingseiwit TFPI. Meer inzicht in het verband tussen ontstekingen en trombose kan helpen om oorzaken van trombose beter te begrijpen én opent wellicht de deur naar nieuwe behandelingen.
Bij veel trombosepatiënten blijft de oorzaak van hun trombose onduidelijk; er komt bijvoorbeeld geen trombose in de familie voor, ze gebruiken geen anticonceptie en zijn niet recent geopereerd. Dat kan frustrerend en beangstigend zijn, stelt Rory Koenen. ‘Het is daarom niet alleen voor de wetenschap belangrijk om beter te kunnen duiden hoe een bloedstolsel is ontstaan, maar zeker ook voor de patiënt zelf. Zo weten we dat er een relatie kan zijn tussen ontstekingen in het lichaam en trombose. Dit kunnen we alleen nog niet aantonen met bijvoorbeeld een test.’
‘In het bloed zitten eiwitten, of factoren, die het bloed kunnen laten stollen,’ vertelt hij verder. ‘Maar er zitten ook eiwitten in het bloed die deze factoren juist weer kunnen afremmen – dat zijn antistollingseiwitten. TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) is zo’n remmer. In een gezonde situatie zorgt TFPI dus dat de factoren in toom gehouden worden. Ik omschrijf TFPI vaak als een hydra, een veelkoppig monster uit de Griekse mythologie. Dit eiwit heeft meerdere domeinen, of koppen, met ieder een eigen functie. Zo remt domein één stollingsfactor VIIa en domein twee remt juist weer stollingsfactor Xa.’
TFPI staat ook centraal in jullie project. Wat hebben jullie precies onderzocht?
‘De werking van TFPI vormde een belangrijk onderdeel van het project. We keken daarbij naar wat er gebeurt met de werking van TFPI als deze in aanraking komt met het enzym PAD4. Dit enzym is afkomstig uit neutrofielen: witte bloedcellen die meteen in actie komen bij een acute ontsteking. PAD4 blijkt sommige domeinen van TFPI aan te passen en andere domeinen juist weer niet. Zo wordt het ene domein niet aangetast, terwijl het andere domein bijna meteen wordt uitgeschakeld als PAD4 zich aan TFPI bindt.’
Hoe zijn jullie hier achter gekomen?
‘We hebben dit in een laboratorium-omgeving onderzocht, dus TFPI en PAD4 samengebracht en gekeken wat er gebeurde. We weten dus nog niet zeker of dit proces ook precies zo gebeurt in het menselijk lichaam. Maar mocht dat zo zijn, dan kan het een onderdeel van het antwoord zijn waarom het bloed kan stollen bij een ontsteking. Als PAD4 de werking van TFPI remt, dan kan TFPI dus niet toekomen aan zijn eigen taak: het afremmen van de stollingsfactoren. Die factoren krijgen daardoor dus meer vrij spel.’
Wat hebben jullie nog meer onderzocht?
‘Een vraag vanuit de Trombosestichting was of TFPI gebruikt kan worden als biomarker voor het bepalen van het risico op, of de oorzaak van, trombose. Met andere woorden: als je een bepaalde waarde van het door PAD4 aangepaste TFPI in het bloed vindt, kan dat betekenen dat iemand een hoger risico heeft op trombose of dat een ontsteking de oorzaak kan zijn van een stolsel. We hebben daar heel veel energie in gestoken, maar zijn er helaas nog niet in geslaagd om te bewijzen dat TFPI inderdaad een goede biomarker kan zijn.’
Waar liepen jullie tegenaan?
‘Dit eiwit was achteraf misschien niet de beste keuze om te onderzoeken als biomarker, omdat het maar in heel lage concentratie in het bloed vóórkomt en maar kort waar te nemen blijft op het moment dat er een ontsteking is. TFPI wordt al snel nadat het is aangepast door PAD4 in stukjes geknipt en uitgeplast. Het is dus in lage concentratie aanwezig in het bloed én maar heel kort te meten. Het idee dat ik nu heb is om te kijken of andere antistollingseiwitten, zoals antitrombine of antiplasmine, beter zijn om als biomarker te dienen. Van deze eiwitten is de concentratie in het bloed duizenden keren hoger dan TFPI en ze worden ook aangepast door een enzym als PAD4. De technieken om antitrombine of antiplasmine te meten in het bloed zijn ook wat gangbaarder.’
Wat betekent het onderzoek voor patiënten?
‘Als het ons inderdaad lukt om te begrijpen hoe ontsteking een rol speelt bij het ontwikkelen van trombose, dan kunnen mensen antwoord op de vraag krijgen wat de oorzaak van hun trombose was. Daarnaast kan het op langere termijn zorgen voor nieuwe geneesmiddelen. De huidige antistollingsmedicatie is gericht op het afremmen van stollingsfactoren, maar er kan dan ook medicatie ontwikkeld worden die juist de antistollingseiwitten langer actief kunnen houden bij een ontsteking. Hierdoor kun je de stolling langer inactief houden, en zo trombose voorkomen.’
Hoe belangrijk was de steun van de Trombosestichting voor het project?
‘Heel belangrijk, en dat gaat veel verder dan alleen de financiering. De Trombosestichting geeft wetenschappers de vrijheid het trombose-onderzoek te doen dat zij belangrijk vinden, en maakt het onderzoek heel tastbaar voor trombosepatiënten, bijvoorbeeld ook door dit artikel. Als onderzoeker voel ik me daardoor nauw betrokken bij de Trombosestichting en bij de patiënten. Dat geeft ook een grote verantwoordelijkheid, maar dat motiveert me alleen maar nog meer.
